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前一期介绍了VEGF信号通路，今天介绍血管新生另外一条重要的Angiopoietin-TIE2通路。

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功能性心血管系统的发育依赖于血管形成（Vasculogenesis）和血管新生（Angiogenesis）两种不同的过程，包括内皮细胞的增殖、迁移和分化。血管新成是由原有血管形成新的毛细血管，而血管形成则是由内皮前体细胞（Endothelial preducer Cells，EPCs）重新形成毛细血管。

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新的毛细血管产生于先前存在的较大的血管，形成一个由大血管和小血管组成的更复杂的血管网络。这些连续的血管发育受到一系列促血管生成和抗血管生成因子的严格调控，包括VEGF（血管内皮生长因子）、bFGF（碱性成纤维细胞生长因子）、血小板生成素、血管生成素以及Angptl（血管生成素样蛋白）。

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血管生成素是一个新的生长因子配体家族，它与TIE2/Tek-RTK（受体酪氨酸激酶）特异性结合。迄今为止，四种血管生成素（Ang1-4）结合Tek，表现为Tek激酶活性的激动剂（Ang1和Ang4）或环境依赖性拮抗剂（Ang2和Ang3）。血管生成素主要调节两条介导细胞运动的途径，第一条是通过激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径，第二条涉及Ras途径。Ang1可以通过激活PI3K途径促进内皮细胞的存活，高浓度的Ang2也可以达到类似的效果。Ang2在没有ANGl的情况下可以作为TIE2受体的激动剂，并且可以激活PI3K-AKT通路，尽管其作用比ANGl弱。ANGl以PI3K依赖的方式刺激内皮细胞TIE2、AKT和eNOS磷酸化。PI3K诱导PIP2（磷脂酰肌醇4，5-二磷酸）转化为PIP3（磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸）。激酶PDK-1磷酸化Akt需要PIP3的形成。PI3K通路的激活有助于ANGl诱导的内皮细胞eNOS磷酸化、NO生成和血管生成。Akt/PKB（蛋白激酶B）的激活也导致Caspase-9和BCL2相关死亡启动子的上调，从而导致细胞存活率的增加。

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血管生成素-1通过激活Tie2酪氨酸激酶受体所触发的不同信号通路，促进内皮细胞的迁移、发芽和存活。SHCA结合蛋白是活化酪氨酸激酶的靶点，参与活化信号向Ras/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）途径的传递。Ras/MAPK途径的上游分子GRB2和SHP2充当TIE2的结合伙伴。TIE2还与DOKR结合，DOKR是一种结构上与p62DOK和IRS3（胰岛素受体底物-3）同源的适配器分子。DOKR能够招募适配器蛋白Nck、PAK（p21活化激酶）和RASGAP（Ras GTPase活化蛋白）。另外两个结合伙伴和蛋白磷酸酶SHP2也利用这一途径加强细胞迁移。对接蛋白DOKR以磷酸特异性的方式招募，并响应与Nck的结合，从而增强PAK依赖的细胞迁移。相比之下，Ang1不导致受体的激活，而是受体的天然拮抗剂。Ang2通过阻断Ang1的作用使成熟血管不稳定。这种Ang2介导的血管失稳使血管对其他类型的血管生成因子过敏。

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写在最后血管新生在胚胎发育、创伤愈合、恶性肿瘤生长和转移、类风湿关节炎、增殖性糖尿病视网膜病变、动脉粥样硬化和心肌缺血后血管化等生理过程中发挥着重要作用。血管新生是月经后子宫内膜修复和再生的重要组成部分。这个过程的紊乱与月经过多有关，月经过多是一种常见的妇科疾病，导致月经过多出血。在某些人类疾病，如心脏缺血，这个过程可以用来恢复受影响器官的重要功能。在癌症等其他疾病中，异常血管新生可被治疗性地阻断，以防止疾病进展，诱导内皮细胞发芽，促进血管生成过程中的血管成熟，并通过受体抑制成人微血管的渗出生成。生理上抑制血管生成的其他已知内源性抑制剂包括血管抑制素、内皮抑制素、干扰素α、血小板因子-4、催乳素、血栓反应蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂TIMP1和肌钙蛋白。

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